DNA Repair Mechanisms | Double strand Repair, Single Strand Repair | 관련된 Genetic Disorders

I. Double strand DNA repiar

■ Nonhomologous end joining(NHEJ)

- 상동서열을 필요로 하지 않는 복구 기작

- 절단된 DNA 가닥을 강제로 연결 및 부착함

- 다른 복구기작 대비 삽입, 결실이 잘 일어나고 정확성이 떨어지는 복구기작

- 주로 G1기에서 발생함(상동가닥이 필요 없으니 G1에도 가능한 것)

- Ataxia telangiectasia가 NHEJ 기능이 떨어진 경우로 생각됨,

■ Homologous recombination(HR)

- 상동서열을 필요로 하는 복구기작

- 절단된 DNA의 가닥을 상동서열의 상보적 서열을 주형으로 하여 복구함

- BRCA1, BRCA2 유전자 관련 유방/난소암 환자에서 손상이 관찰됨

- Fanconi 빈혈에서도 손상이 관찰됨

- 상대적으로 정확한 복구기작 

II. Single strand DNA repair

■ Base excision repair

- 열 또는 화학적 손상으로 Cytosine deamination이 발생하여 C → U로 염기가 바뀜

- Uracil gylcosylase가 당-염기사이 결합을 제거

- AP endonuclease가 핵산끼리 Phosphodiester 결합을 제거 

- 이후 DNA 중합효소와 DNA ligase가 올바른 염기로 수정함

- 전세포주기에 걸쳐서 진행됨

■ Neucleotide excision repair

- 자외선(UV) 손상으로 Thymine dimer가 형성됨

- Endonuclease가 thymine dimer를 포함 여러 염기를 제거함

- 이후 DNA 중합효소와 DNA ligase가 올바른 염기로 수정함 

- 세포주기 G1기에 진행됨

※ Xeroderma pigmentosum(색소피부건조증)

- Endonuclease의 결함으로 인해 발생하는 AR(열성유전) 질환

- 자외선 손상에 대한 수선능력이 떨어짐

- 증상: 창백, 주근깨, multiple skin cancer, corneal ulcer 

■ Mismatch repair

- DNA 복제과정에서 불일치하는 염기가 합성되는 경우

- mismatched segment를 제거 후 DNA 중합효소와 DNA ligase로 복구

※ HNPCC(hereditary nonpolyposis colorectal cancer, Lynch syndrome)

- hMSH2, hMLH1 유전자의 결함으로 mismatch repair의 문제가 발생하는 질환 AD(우성유전) 질환

- 가계도 특이적 대장직장암병력

- Proximal large bowel에 호발 하는 대장암 (일반적인 경우 Recto-sigmoid region에 흔함)

- 난소암, 자궁내막암, 소장암, 비뇨생식계암, 담췌암의 발생률 높음

※ Microsatellite instability(MSI)

-  microsatellite는 DNA 내에 반복적인 염기로 구성되어 있으나, 단백질 생산은 하지 않는 염기서열이다.

- 정상적 세포에서는 mismatch repair 기전으로 인해 세포마다 microsatellite의 구성이 동일함

- 종양세포의 경우 mismatch repair 기전의 결함이 있어, microsatellite의 염기 구성이 다른 정상세포랑 다를 수 있고 이를 MSI라 한다

 

III. DNA repair가 일어나는 cell cycle :  Rb, P53 종양억제유전자

■ Rb, p53

- G1기에서 S기로 넘어가는 과정을 조절하는 유전자, G1기에서 이상이 발견된다면 S기로 넘어가는 걸 막아 mutation이 복제되는 것을 막는 역할을 함

- 종양억제유전자로 G1기에서 결함이 많은 경우 세포자멸사를 유도할 수도 있다.

- hPV 또는 HBV는 p53과 Rb를 억제하는데, 이는 바이러스가 암을 유발하는 주원인이 된다.