I. Metformin의 수송
1) Metformin의 간 세포내 수송
- Metformin은 간세포 내로 OCT1 수송체를 통하여 흡수된다.
2) 미토콘드리아내 작용
- Metformin은 간세포내 미토콘드리아에서 Mitochondrial Electron Complex I을 억제하여 미토콘드리아의 ATP 생성을 억제함.
- ATP의 생성억제는 AMP/ADP의 증가이고 곧 (ADPorAMP) / ATP의 비율의 증가
- AMP의 증가로 AMP의존 Kinase인 AMPK를 활성화
II. AMPK 관련 작용
[지방산화 / G6P 억제 / cAMP억제 / 포도당신생합성관련전사인자 억제 / 산화-환원적 작용]
1] 지방산화: AMPK의 활성은 Acetyl CoA Carboxylase ( Acetyl CoA -> Lipid 효소) 를 억제하고 beta oxidation을 활성화 하므로 간내 지방합성을 억제하여 간인슐린 감수성 증가
2] G6P억제: AMPK의 활성은 Glucose 6 phosphatase (G6P ->Glucose ; 포도당신생합성의 최종효소) 를 억제 하므로 혈당을 낮춘다.
3] cAMP억제: AMPK의 활성은 cAMP(글루카곤이 발현할 때 ATP -> cAMP -> PKA를 활성-> PFKFB1의 인산화 통한 불활성화 ->해당작용에서 신생합성으로 전환하는 과정)를 감소 시켜 혈당을 낮춘다.
4] Glucogenic transcription factor억제: AMPK의 활성은 CBP나 CRTC2와 같은 Gluconeogenic transcription factors(글루카곤 또는카테콜아민에 의해 자극되는 혈당 상승 관련 전사인자들)을 인산화 시켜 비활성화 하여 간에서 포도당 합성을 감소 시킨다.
5] 산화-환원적: AMPK의 활성은 GPD (글리세롤-3인산 탈수소효소: 해당작용에서 G3P + DCHP -> 1,3 bisphosphoglycerate 과정) 를 억제하고 G3P의 농도가 증가하게 한다. 이는 해당작용 > 신생합성 유도하고, NADH > NAD+ 상태가 되게한다. Pyruvate -> Lactate는 LDH효소를 통해 NADH를 소모하면서 이뤄지는데, NADH의 우세는 Pyruvate -> Lactate 전환이 증가하고, Pyruvate는 포도당 신생합성이 해당작용보다 우세하게 만드는 기질이므로
피루브산의 감소는 해당작용>신생합성을 통해 간에서 포도당 합성을 감소 시킨다.
III . AMPK 비관여 작용
[AMP/ATP 비율증가 / 장내 기전]
AMP/ATP 비율의 증가는 Fructose 1,6 bisphosphatase ( FBP ->F6P : 포도당 신생합성 관련효소) 억제를 통해 혈당을 낮춘다.
장에서 Metfromin은 전신포도당의 대사 증가과 장내 세포에서 포도당섭취의 증가
장에서 GLP-1증가를 유도할수 있다. GLP-1 은 포도당 의존적 방식으로
1) 인슐린 분비를 촉진하는 호르몬으로 혈당을 낮추게 하고
2) 이자의 beta 세포 사멸을 억제하고 신생을 유도하며 이자 베타세포가 늘어나게한다.
3) 위배출, 산분비 및 운동성을 억제하여 식욕을 감소 시킨다,
IV. metformin 부작용과 그 기전
1) GI side effect
Metformin에서 GLP-1의 증가가 위장증상, 복통_메스꺼움과 같은 원인으로 지목된다.
GLP-1 agonist(소위, 다이어트약)에서 부작용과 유사하게 위의 배출시간을 저해하여 음식물이 저류되게하고 위운동성을 억제 + 산분비를 억제하여 소화불량, 복부팽만감이 나타나게 한다. 이러한 GI side effect로 인해 식사량감소 -> 체중감소가 가능하다.
2) Vitamine B12 deficiency
Metformin은 말단회장에서 IF-Vitamine B12 complex가 흡수되는 것을 저해한다.
1) Metformin은 장내미생물의 구성 변경과 과증식 유도로 인해 소장 운동성이 변화되어 회장에서 비타민 b12의 흡수가 변하게 한다.
2) 칼슘의존성 Vitamine B12-IF complex의 흡수과정을 억제한다.
3) 소장의 cubulin endocytic receptor – IF 간의 상호작용을 방해한다.
Vit b12의 결핍은 장점막이상을 통한 음식물흡수 감소 또는 설염/구내염으로 인한 식사량감소를 일으키고 이는 체중감소와 연결가능하다.
V. 출처
Stryer 생화학 9판 _범문에듀케이션
굿맨길맨 약리학 교과서_Brunton, Laurence L., and Bjorn C. Knollmann. Goodman & Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics. McGraw Hill, 2023.
Madiraju, Anila K., et al. “Metformin Suppresses Gluconeogenesis by Inhibiting Mitochondrial Glycerophosphate Dehydrogenase.” Nature, vol. 510, no. 7506, 2014, pp. 542–546, https://doi.org/10.1038/nature13270.
Rena, Graham, et al. “The Mechanisms of Action of Metformin.” Diabetologia, vol. 60, no. 9, 2017, pp. 1577–1585, https://doi.org/10.1007/s00125-017-4342-z.
LaMoia, T. E., & Shulman, G. I. (2020). Cellular and molecular mechanisms of metformin action. Endocrine Reviews, 42(1), 77–96. https://doi.org/10.1210/endrev/bnaa023
Fatima, S., Noor, S. 2013. A review on effects of metformin on vitamin B12 status. American Journal of Phytomedicine and Clinical Therapeutics, 1(8):652-660
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