류마티스 관절염의 원인과 병태생리 | rheumatoid arthritis pathogenesis

I. 류마티스 관절염의 발생원인

■ 류마티스 관절염이란?

- 활막의 염증과 과증식

- RF(rheumatoid factor), Anti-CCP(anti-citrullinated protein antibody, ACPA) 항체의 생성

- 연골과 골파괴

- 전신적 합병증(​심혈관계, 호흡계, 골격계)

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■ 류마티스 관절염의 유전적 요인 (genetic factor)

- 일란성 쌍둥이의 15-30% 정도 일치, 이란성 쌍둥이의 5%에서 일치

- HLA-DRB1 유전자가 류마티스 관절염과 연관성이 크다

- anti-CCP(ACPA) 양성 : NF-kB 신호전달과정, T 세포 관련 유전자... (PTPN22, CTLA4...)

- anti-CCP(ACPA) 양성은 음성 대비 예후 ↓

 

■ 류마티스 관절염과 흡연

- HLA-DR4 대립유전자를 갖는 사람에서 위험도는 더 높다

- anti- CCP 양성인 사람은 흡연과 HLA-DRB1의 위험 상승효과가 있음

- 흡연은 단백질 번역후 변형 (PAD type IV) → 점막 단백질의 citrullination 질적, 양적 변화

 

■ 류마티스 관절염과 감염요인

- EBV, CMV, E.coli ... 여러 병원체와 그 부산물들이 관련되어있다.

- 감염으로 인한 ​면역복합체 형성 → RF(류마티스 인자)유도

- RF(류마티스 인자)는 면역글로불린 Fc 부분에 대한 자가항체로 RA의 표지자중 하나

- 치주질환과 위장관계의 미생물군 또한 류마티스 관절염과 연관되어 있다.

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■ 류마티스 관절염과 기타요인

- 신경면역학적 요인 (국소) : 활막염 → 사이토카인과 신경전달 물질

- 신경면역학적 요인 (중추) : 시상하부-뇌하수체-부신축에서 up-regulation

- 전신적인 면역관용 소실이 왜 국소적인 활막염증으로 시작하는 지는 아직 불분명함

N Engl J Med 2011;365:2205-19.

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II. 류마티스 관절염의 면역학적 기전

N Engl J Med 2011;365:2205-19.

 

■ 적응면역 (adaptive immune pathway)

→ 자가항체와 류마티스 관절염이 연관되어 있다는 것 ➡️ 적응면역과 관련이 있음

- Th1

- Th17 : IL-17A, 17F, 21, 22 , TNF-a 생성

- 수지상세포, 대식세포 유래 : TGF-b, IL-1b, 6, 21, 23 ➡️ Th17 분화 ↑ , 조절 T세포 ↓

- IL-17A, TNF-a ➡️ fibroblast, chondrocyte 활성

- RA 환자 조직에서 Treg(조절 T세포)의 기능이 떨어져 있다

- RA 병태생리에서 체액성 면역 또한 관련되어 있다.(synovial Bcell, plasma cell)

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■ 선천면역 (innate immune pathway)

- synovial membrane : 대식세포, 비만세포, NK세포

- synovial fluid : 호중구

- 대식세포 : TNF-a, IL-1, 6, 12, 15, 18, 23, 포식을 위한 각종효소

- 호중구 : 프로스타글란딘, 단백분해효소, 활성산소 중간체 를 통해 활막염 기여

- 비만세포 : 혈관활성아민, 각종사이토카인, 단백분해효소 등

➡️ 선천 면역계가 활막염에 기여함

 

N Engl J Med 2011;365:2205-19.

 

III. 류마티스 관절염에서 뼈손상, 관절손상의 기전

■ 연골 손상

- ​hyperplastic synovium이 RA에서 주된 손상 원인

- 활막보호 기능 감소 → FLS의 부착 → MMPs (Matrix Metalloproteinases)의 2형콜라젠의 분해

- 활막 사이토카인 (IL-1, 17A)로 인해 연골세포의 사멸

- 연골 자체의 재생력도 제한적임

■ 골 미란

- 골미란 역시 지속된 염증에 의해 발생하며, RA 진단 1년내에 80%환자에서 발생함

- 활막 사이토카인(대식세포 관련, TNF-a, IL-1,6,17) → 파골세포의 분화와 활성화촉진

- 기계적으로 취약한 곳(2nd, 3rd metacarpals)에서 골 미란에 더 취약함

- 다른 염증성 관절병증과 달리 침식부 근처 골의 회복이 거의 나타나지 않음

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IV. 류마티스 관절염과 전신질환

■ 류마티스 관절염 - 심혈관계 질환

- 심근경색, 뇌혈관질환, 심부전의 발생률 증가

- IL-6, TNF-a, 면역복합체.. → 혈관내피세포의 활성 → 동맥경화성 플라크 불안정성 ↑

- 류마티스 관절염 초기단계 부터 혈관위험도는 증가함.

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■ 류마티스 관절염 - 기타 전신질환

- 뇌_ 인기기능저하, 피로감

- 간_ 급성기 반응증가, 만성질환빈혈

- 폐_ 염증성 또는 섬유성 폐질환

- 외분비선_ 이차성 쇼그렌 증후군

- 근육과 뼈 _ 근감소증, 골다공증

- 림프종의 위험도 증가

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▶류마티스(2) - 류마티스 관절염의 진단과 치료 알아보기

▶류마티스(3) - 류마티스 치료제 (항류마티스약) 알아보기

V. 출처

N Engl J Med 2011;365:2205-19.