I. Tyrosine kinase의 구조와 기능
Tyrosine kinase: ATP의 인산기를 세포내 Tyrosine -residue로 옮길수 있는 효소
기능: 다양한 세포내 과정을 조절하는 스위치라 볼수 있다.
수용체: 내인성 물질 또는 약물를 수용하는 과정, 즉 세포외인성 신호를 세포내 신호전달과정으로 이행할수 있게하는 구조
대표적인 수용체의 종류, 이하 4개지가 존재한다.
1) Ligand-gated ion channel
2) GPCR
3) Enzyme-linked Receptor
4) Intracellular receptor
4개 중 (3) Enzyme-linked Receptor가 Tyrosine kinase와 관련되어있다. Enzyme-linked Recetor는 Dimer 혹은 Multisubunit complex로 구성되어있다. 이때, 외부신호가 수용체를 자극하면 수용체의 구조변화를 만들고 세포내 효소작용을 유도한다.
Enzyme – linked Receptor는 수분에서 시간단위정도의 반응속도를 갖는다.
- 효소결합 수용체의 활성화 순서
1> Recetor에 domain이 결합한다.
2> Intracelluar part 단백질의 Tyrosine 잔기가 인산화된다.
3> Dimmer가 결합며 구조가 변화한다
4> 인산화된 tyrosine kinase는 다른 단백질또한 인산화하며 세포내 경로를 활성화한다.
- 암의 발병기전
1) 세포분화의차단경로가 장애가 생겨 세포분열억제기능 장애
2) 세포의 성장을 촉진하는 경로가 과발현.
만성골수성백혈병의 경우 2) 세포의 분열경로가 과도하게 활성되는 혈액종양질환이다.
만성골수성백혈병(CML)은 필라델피아염색체 (philadelphia chromosome)가 원인
- BCR-ABL 융합단백질의 생성(필라델피아 염색체)
염색체 9번과 22번의 전좌로 인해 Ph염색체(필라델피아염색체)가 만들어지게 된다.
이때 Ph 염색체가 생기는 과정에서 9번염색체의 ABL유전자와 22번 염색체의 bcr유전자 융합되게되는데, 이때 발생한 BCR-ABL 융합유전자가 문제를 일으킨다
융합된 유전자에서 만들어진 BCL-ABL 융합단백질이 (주로 p210kDa 단백질) 티로신 키나제(Tyrosine kinase)처럼 작용
티로신 키아나제는 세포내 분열경로를 활성화하는 효소로, BCL-ABL 융합 단백질이 세포분열을 과도하게 유도하고 만성골수성백혈병(CML) 또는 급성림프구성백혈병(ALL)을 유발할수 있는 것이다.
만성골수성백혈병의 치료방법은 BCL-ABL 융합단백질의 활성을 막는 것이 가장 효과적인 치료법 일 것이다. 그래서 만성골수성백혈병의 치료제로 티로신 키나제 억제제가 이용된다.
티로신 카나제 억제제 (Tyrosine kinase inhibitor)
1세대 : Imatinib
2세대 : Dasatinib, Nilotinib ,Bosutinib
3세대 : Ponatinib .
CML 또는 BCR-ABL fusion 염색체가 존재하는 ALL에서 티로신 키아나제의 활성이 세포의 분열경로를 과활성하는 기전을 타겟으로 하고 있다.
BCR-ABL 단백질은 ATP 에서 인산기를 단백질의 티로신 잔기로 이동시키는 과정을 하는데, Tyrosine kinase inhibitor는 BCR-ABL 단백질의 효소 활성부위에 ATP가 결합하지 못하게 하고 결과적으로 ATP에서 인산기를 때어올수 없기 때문에 티로신 잔기를 결과적으로 인산화시킬수 없게 한다. 인산화되지 못한 티로신은 이어 세포분열을 촉진하는 세포내 신호전달작용을 자극하지 못한다. 따라서 세포의 분열촉진 cycle은 중단된다.
BCR-ABL fusion 유전자/단백질의 발생이 만성골수성백혈병(CML)과 ALL(t9:22)의 핵심발병기전이다.
- NCCN 가이드라인
CML이 의심되는 환자의 경우 Ph(-) BCR-ABL(-) 인경우에는 CML 말고 다른 질환을 생각하라 권고한다
만성골수성백혈병일경우 티로신키나제 억제제가 일차치료제로 강력히 권고하고 있다.
급성림프구성백혈병에서도 Ph 염색체의 유무가 치료의 가이드라인에서 매우 중요한 역할을하고 있다.
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